Em 1878, o francês Ferdinand de Lesseps, construtor do canal de Suez, obteve uma concessão do governo da Colômbia, a quem a região pertencia à época, autorizando a sua companhia a iniciar as obras de abertura do canal.O projeto de Lesseps constituía-se na abertura de um canal ao nível do mar. Entretanto, na prática, os seus engenheiros nunca conseguiram uma solução prática para o problema do curso dorio Chagres, que atravessava em diversos pontos o traçado projetado para o canal. Além disso, a abertura deste ao nível do mar, implicava na completa drenagem daquele rio, um desafio para a engenharia da época.As obras iniciaram-se em 1880, com base na experiência de Suez. Entretanto, as diferenças de tipo de terreno, relevo e clima constituíram-se em desafios consideráveis. Chuvas torrenciais, enchentes, desmoronamentos e altíssimas taxas de mortalidade de trabalhadores devido a doenças tropicais, nomeadamente a malária e a febre amarela, causaram demoras imprevistas no projeto original. Em 1885, o plano inicial de um canal ao nível do mar foi alterado, passando a incluir uma comporta. Mas, após quatro anos de investimentos e trabalho, a companhia veio a falir.
O presidente americano Theodore Roosevelt estava convencido de que os Estados Unidos podiam terminar o projeto, e reconheceu que o controle estado-unidense da passagem do Atlântico ao Pacífico seria de uma importância militar e econômica considerável. O Panamá fazia então parte daColômbia, de modo que Roosevelt começou as negociações com os colombianos para obter a permissão necessária. No início de 1903, o Tratado Hay-Herran foi assinado pelos dois países, mas o Senado colombiano não o ratificou. No que foi então, e ainda hoje é, um movimento polêmico, Roosevelt deu a entender aos rebeldes panamenhos que, se eles se revoltassem contra a Colômbia, a marinha estado-unidense apoiaria a causa de independência panamenha. O Panamá acabou por proclamar sua independência em 3 de Novembro de 1903, e a canhoneira U.S.S. Nashville, em águas panamenhas, impediu toda e qualquer interferência colombiana.Quando as lutas começaram, Roosevelt ordenou à Marinha estado-unidense estacionar navios de guerra perto da costa panamenha para "exercícios de treinamento". Muitos argumentam que o medo de uma guerra contra os Estados Unidos obrigou os colombianos a evitarem uma oposição séria ao movimento de independência. Os panamenhos vitoriosos devolveram o favor a Roosevelt permitindo aos Estados Unidos o controle da Zona do canal do Panamá em 23 de Fevereiro de 1904 por US$ 10 milhões (como previsto no Tratado Hay-Bunau-Varilla, assinado em 18 de Novembro de 1903) e de uma renda anual de 250 mil dólares a partir de 1913(Em 1977 os termos do tratado foram revistos, e o Panamá passou a controlar o canal a partir de31 de Dezembro de 1999.)
