A relação entre os povos europeus e os povos colonizados foi, em muitos casos, de escravização e conquista. Nesse sentido, os europeus se aliavam a algumas tribos enquanto outras eram submetidas ou massacradas.
Essa questão, por exemplo, é bem descrita no livro do Hans Staden, no qual narra a aliança dos portugueses e dos tupiniquins (sendo até hoje uma forma de adjetivar os brasileiros). Os tupinambás, inimigos dos tupiniquins, aliaram-se aos franceses e também passaram a ser inimigos dos portugueses.
Dessa forma, dada a pequena quantidade de europeus frente à gigantesca população indígena, os mestiços mamelucos, filhos dos brancos com os índios, que fizeram a intermediação entre as duas diferentes culturas.
Em outros locais, houve tentativas de eliminação da população indígena em muitos países, tais como os Estados Unidos, utilizando-se para isso guerra biológica. Conhecedores de que os povos indígenas não apresentavam resistência às doenças trazidas pelos colonizadores, o exército americano enviava aos índios cobertores para o frio que haviam sido utilizados por doentes com tuberculose, varíola, gripe, tifo e outras doenças.
Nesse sentido, ao verem que os índios morriam em gigantescas quantidades enquanto os europeus não eram tão afetados pelas mesmas doenças, os indígenas passaram a acreditar que isso se devia ao deus dos europeus ser mais forte que os deles, de modo que houve conversão em massa em busca de salvação contra as epidemias e, em parte por isso, até hoje, a maioria da população que habita a América é cristã.
Com o uso desses cobertores cheios de doenças, tribos de mais de duas mil pessoas eram reduzidas a um número não superior a cinquenta pessoas, o que causava a desestruturação de muitas sociedades indígenas. Esses e outras situações são encontradas em bons livros de história e no "Enterrem meu coração na curva do rio", do Dee Brown.
Desse modo, o contato entre os europeus e os povos colonizados foi marcado pela busca rápida de riquezas que pagassem os altos custos das viagens marítimas. Para isso, os europeus utilizaram de todas as estratégias militares, conhecimento históricos, artimanhas e as tecnologias mais avançadas que possuíam contra os povos que viviam no continente americano.
Um exemplo de artimanha utilizada, por exemplo, era dizer aos índios que, se eles não dissessem onde encontrar ouro, os portugueses colocariam fogo nos rios. Para provar esses poderes, colocavam fogo em algo que parecia água e que os índios não conheciam: o álcool.
Esse tipo de situação não foi exclusivo dos contatos após Colombo. Os vikings / viquingues narram nas sagas nórdicas a chegada à América de um grupo deles, séculos antes de Colombo. Após matarem vários índios, eles tiveram que fugir de volta às terras geladas em razão da grande quantidade de indígenas que vieram guerrear em resposta às mortes. Na fuga, levaram uma mulher e, como prova, parte da população da Islândia apresenta DNA mitocondrial ameríndio.
Portanto, a relação entre os colonizadores e povos colonizados foi, em grande parte, de submissão, imposição da cultura e costumes, bem como resultou em aproximadamente 90% da população indígena morta devido às epidemias causadas pelas doenças trazidas pelos europeus (como a gripe, tifo, sarampo, caxumba, tuberculose, varíola, dentre outras) contra as quais os povos indígenas não apresentavam resistência.
