Entre 1501 e 1504 Michelangelo trabalhou na escultura de David, herói bíblico que venceu o gigante Golias.
Em 1505, foi para Roma a chamado do Papa Júlio II, para reconstruir a Catedral de São Pedro e a edificação de seu mausoléu.
Em Florença, de 1523 a 1534 esculpiu as estátuas de Juliano e Lourenço de Medicis e as sombrias figuras da Noite, o Dia, a Aurora e o Crepúsculo, reclinadas sobre seus túmulos.
Em 1499, trabalhou na Pietà, onde o tema é a Virgem Maria envolvendo o Filho morto. O tema talvez lhe tenha sido o mais querido, pois o repetiu quatro vezes.
Sua paixão pela grandiosidade transpareceu principalmente na arquitetura. Em 1520 planejou o edifício e o interior da Capela de São Lourenço.
Em 1535, sob o pontificado de Paulo III, passou a ser o arquiteto, pintor e escultor do Palácio Apostólico e replanejou a Colina do Capitólio em Roma, obra que jamais foi terminada.
Em 1552 iniciou a construção da Catedral de São Pedro, mas só viveu o suficiente para ver sua enorme cúpula concluída. Michelangelo di Lodovico Buonarroti Simoni morreu em Roma, no dia 15 de fevereiro de 1564.
