Em 1952, muito antes de se tornar o revolucionário de boina que incendiaria a América Latina (e também a África), Che Guevara era apenas Ernesto (Gael García Bernal), um rapaz argentino prestes a se formar em medicina. Mas a escola e a proximidade da formatura não seriam suficientes para impedi-lo de realizar um grande sonho: ao lado do amigo Alberto, rodar a América do Sul, passando pela Patagônia, pelos Andes, por Macchu Picchu, por um leprosário peruano e terminando na Venezuela. O percurso seria feito graças a La Poderosa, uma moto de 1939.
Depois de muito planejamento, a dupla começa sua jornada, com uma parada estratégica na casa de Chichina (Mia Maestro), namorada de Ernesto. À medida que vão deixando para trás as pessoas e as paisagens conhecidas, Ernesto e Alberto precisam usar ora a lábia, ora a honestidade para comer e dormir; descobrem situações de miséria e injustiça, histórias de gente que perdeu o que tinha por causa de especuladores; e, no leprosário de San Pablo, à margem do Amazonas, chega o momento definitivo, o de escolher em que margem do rio se quer ficar.
